Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Activités de recherche :

Mes activités de recherche portent sur le développement de méthodologies pour l’analyse énantiomérique et l’élucidation de mécanismes réactionnels par RMN en solvant cristal liquide chiral (CLC). Les cristaux liquides utilisés sont des solutions de polypeptides de synthèse dans un solvant organique comme le chloroforme. Les substrats dissous dans de tels milieux acquièrent une orientation partielle ce qui impacte leur spectre de RMN du fait que les observables tels que le déplacement chimique, les couplages scalaires et dipolaires et l’interaction quadripolaire sont anisotropes.

 

Synthèse et analyse énantiomérique de molécules marquées

L’interaction quadripolaire est la plus à même de révéler des différences d’orientation, en raison de sa forte amplitude. Pour tirer profit de cette propriété, nous avons mis au point une méthode d’analyse énantiomérique par RMN du deutérium en solvant CLC. Nous en avons évalué l’efficacité sur des familles de composés chiraux comportant un large éventail de fonctions chimiques (alcools, acides, éthers, esters, époxydes, tosylates, halogènes) que nous avons synthétisés. La méthode est très performante et ne rencontre pas de limite particulière au-delà du fait que le substrat doit porter un deutérium.

La puissance de cette méthodologie a été établie sur les composés de chiralité isotopique. Ces derniers sont chiraux en raison de la différence qui existe entre un hydrogène et un deutérium. Les énantiomères présentant une telle chiralité sont extrêmement difficiles à discriminer et donc à doser. Nous avons montré que l’utilisation de <st1:city w:st="on"><st1:personname productid="la RMN" w:st="on">la RMN</st1:personname></st1:city> du deutérium en solvant cristal liquide polypeptidique est particulièrement efficace pour révéler les énantiomères de tels composés. Cette méthode s’est imposée comme la technique de choix pour leur analyse chirale.

Liste des publications

 

Analyse énantiomérique de molécules non marquées

La méthodologie développée plus haut impose un marquage au deutérium au cours de la synthèse, ce qui n’est pas toujours aisé. Nous avons donc exploré la possibilité de discriminer et doser des énantiomères par la détection de noyaux « classiques » directement présents dans les composés. Nous avons ainsi montré qu’il était possible, pour les composés fluorés, de distinguer des énantiomères par RMN du fluor sur la base d’une différence de déplacements chimiques ou sur la base des couplages fluor-carbone en RMN du carbone-13. Par ailleurs une étude portant sur des séries de composés ayant différents groupes fonctionnels a été menée en RMN du carbone-13 en solvant CLC. Elle a montré que ce noyau permet également de discriminer des énantiomères et de les doser dans un mélange mais avec un champ d’application plus limité que le deutérium. Cette méthodologie est efficace avec des molécules portant un groupement polaire (alcool, acide ou sulphoxide…) et la discrimination se fait essentiellement sur des carbones sp² ou sp.

Parallèlement, nous avons mis au point plusieurs agents de dérivation achiraux deutériés (ADA) afin de les introduire dans les substrats chiraux. L'association du concept d'agent de dérivation achiral à la RMN en solvant CLC rend la technique accessible à l'analyse chirale de molécules "classiques", au même titre que la méthode des agents chiraux de dérivation. L'utilisation d'un ADA présente en plus l'avantage important d'exclure toute résolution cinétique au cours de la réaction de dérivation. Ces ADA se sont ainsi révélés efficaces pour l’analyse énantiomérique d’alcools, d’amines primaires et secondaires, d’acides carboxyliques et d’aminoacides.

 

Recherche de nouvelles phases cristal-liquides

Beaucoup de composés chiraux sont insolubles dans les phases cristal liquides polypeptidiques  habituellement utilisées au laboratoire. Afin de pouvoir réaliser des études stéréochimiques de composés hydrosolubles, nous avons exploré le potentiel de différents milieux lyotropes aqueux et avons montré que le système glucopone®/n-hexanol/trizma pouvait être utilisé à cette fin. Il a permis la discrimination énantiomérique d’aminoacides par RMN du deutérium. Bien que les séparations spectrales obtenues soient modestes, elles sont suffisantes pour une estimation assez précise de la pureté énantiomérique des substrats.

 

Application de la RMN en solvant CLC à des études mécanistiques

Ce travail est essentiellement développé en collaboration avec des chimistes de synthèse qu’ils soient de l’ICMMO ou d’autres laboratoires en France ou à l’étranger. Son fil conducteur est la recherche d’éléments permettant de comprendre le cours des réactions chimiques et/ou d’améliorer leur efficacité.

Il peut prendre la forme de la mise au point des conditions permettant d’évaluer l’énantiosélectivité de réactions chimiques par RMN en solvant CLC. Ainsi, dans l’étude de l’hydroamination énantiosélective des aminooléfines secondaires (collaboration avec l’équipe du Dr E. Schulz et du Dr J. Collin) il a été montré que des catalyseurs amidoalkyles d’yttrium et d’ytterbium coordinés par le ligand N-cyclopentyl binaphtylamine sont particulièrement efficaces pour la cyclisation des amines secondaires. De plus, les complexes neutres se sont avérés plus actifs et énantiosélectifs que les complexes anioniques. Cette méthodologie a également permis d’évaluer l’énantiosélectivité de l’addition d’aza-Michael d’O-benzylhydroxylamine sur des N-acyloxazolidinones α,β-insaturées catalysée par l’iodobinaphtholate de samarium (collaboration avec les Dr J. Collin et S. Bezzenine).

La puissance analytique de la RMN du deutérium en solvant CLC a également été exploitée pour l’élucidation de mécanismes réactionnels. Dans le cadre d’une collaboration avec David O'Hagan, de l'université de St Andrews, nous avons mené une étude sur la biosynthèse de métabolites fluorés par la bactérie S. cattelya. Afin de déterminer la stéréochimie de la réaction de fluoration, nous avons mis au point une méthode permettant de déterminer la configuration absolue du 2-deutérofluoroacétate par RMN du deutérium en solvant CLC. Une méthodologie similaire a conduit à la caractérisation stéréochimique d'un intermédiaire dans la biosynthèse du fluoroacétaldéhyde, le 5'-deutéro-5'-fluoro-5'-desoxyadénosine. Grâce à ces données, nous avons montré que la réaction de fluoration se faisait avec une inversion de configuration compatible avec un mécanisme S_N2.

Enfin, au cours d’une collaboration avec l’équipe du Pr. J.-C. Fiaud, nous nous sommes intéressés à la réaction d’alkylation benzylique d’acétates de naphtyles. Lorsqu’elle est catalysée par un complexe chiral de palladium, celle-ci conduit à des produits de substitution énantiomériquement enrichis en mélange avec des produits d’élimination. L’étude par RMN du deutérium en solvant CLC des produits obtenus à partir de substrats quasi-enantiomériques a permis d’établir que, pour un énantiomère donné du catalyseur, un énantiomère du substrat conduisait principalement au produit de substitution alors que l’autre énantiomère subissait une réaction d’élimination.

Mes activités de recherche ont fait l'objet de 38 publications dans des revues internationales à comité de lectures.

 

Liste des publications :

1 – New and Accurate Method to Determine the Enantiomeric Purity of Amino Acids Based on Deuterium NMR in a Cholesteric Lyotropic Liquid Crystal. I. Canet, A. Meddour, J. Courtieu, J.L. Canet, J. Salaün J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2155-2156.

2 – Observation of Enantiomers, Chiral by Virtue of Isotopic Substitution, through Deuterium NMR in a Polypeptide Liquid Crystal. A. Meddour, I. Canet, A. Loewenstein, J.M. Péchiné, J. Courtieu J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9652-9656.

3 – Enantiomeric Analysis in a Polypeptide Lyotropic Liquid Crystal by Deuterium NMR. I. Canet, J. Courtieu, A. Loewenstein, A. Meddour, J.M. Péchiné J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6520-6526.

4 – Visualisation of Enantiomers in a Polypeptide Liquid-Crystal Solvent through Carbon-13 NMR Spectroscopy. P. Lesot, D. Merlet, A. Meddour, J. Courtieu, A. Loewenstein J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1995, 91, 1371-1375.

5 – Gas Chromatographic Properties of two Thermotropic Poly-(L-Glutamates) with Long Alkyl Side Chains. A. Meddour, J. Courtieu, W. Abdelhadi, S. Guermouche, M. H. Guermouche Chromatographia 1996, 43, 387-392.

6 – Analysis of the Diasteteoselectivity of a Diels-Alder Cycloaddition Through ²H NMR in Chiral Liquid Crystals. A. Meddour, A. Haudrechy, P. Berdagué, W. Picoul, Y. Langlois, J. Courtieu Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2489-2492.

7 – An Achiral Deuterated Derivatizing Agent for Enantiomeric Analysis Through NMR in a Liquid Crystalline Solvent. A. Meddour, A. Loewenstein, J.M. Péchiné, J. Courtieu Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 485-494.

8 – Proton-Decoupled Carbon-13 NMR Spectroscopy in a Lyotropic Chiral Nematic Solvent as an Analytical Tool for the Measurement of the Enantiomeric Excess. A. Meddour, P. Berdagué, A. Hedli, J. Courtieu, P. Lesot J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4502-4508.

9 – X-Ray Diffraction and 2D Gradient-Assisted ¹H-¹¹⁹Sn HMQC NMR Studies of Structures Obtained from Nucleophilic Substitutions on Dimethyltin(IV) Salicylaldoximates. R. Willem, A. Bouhdid, A. Meddour, C. Camacho-Camacho, F. Mercier, M. Gielen, M. Biesemans, F. Ribot, C. Sanchez, E. R. T. Tiekink Organometallics 1997, 16, 4377-4385.

10 – Synthesis and Solution State Characterization by Gradient Enhanced 2D Multinuclear NMR Spectroscopy of a Fluorine-Bridged Dimethyltin(IV) Salicylaldoximate Derivative. A. Meddour, F. Mercier, J. C. Martins, M. Gielen, M. Biesemans, R. Willem Inorg. Chem. 1997, 36, 5712-5715.

11 – Measurement of the Optical Purity of Fluorinated Compounds Using Proton Decoupled ¹⁹F NMR Spectroscopy in a Chiral Liquid Crystal Solvent. M. Jakubcova, A. Meddour, J.M. Péchiné, A. Baklouti, J. Courtieu J. Fluor. Chem. 1997, 86, 149-153.

12 – On the Assignment of ¹¹⁹Sn Resonances of bis-[Dicarboxylatotetraorgano-distannoxanes] in Solution and Solid State ¹¹⁹Sn NMR Spectra. F. Ribot, C. Sanchez, A. Meddour, M. Gielen, E. R. T. Tiekink, M. Biesemans, R. Willem J. Organomet. Chem. 1998, 552, 177-186.

13 – Enantiomeric Analysis of Homologous Series of Secondary Alcohols by Deuterium NMR Spectroscopy in a Chiral Nematic Liquid Crystal: Influence of Molecular Geometry on Chiral Discrimination. A. Meddour, D. Atkinson, A. Loewenstein, J. Courtieu Chem. Eur. J. 1998, 4, 1142-1147.

14 – Gradient-Enhanced 2D Multinuclear NMR and X-Ray Diffraction Studies of Reaction Products of Dimethyltin(IV) Salicylaldoximate with Chiral Alcohols. A. Meddour, A. Bouhdid, M. Gielen, M. Biesemans, F. Mercier, E. R. T. Tiekink, R. Willem Eur. J. Inorg. Chem. 1998, 1467-1472.

15 – Crystal Structures of µ₂-Fluoro- and µ₂-Salicylaldoximato-Bridged µ₃-Oxo-tris-(Dimethyltin(IV)) bis(Salicylaldoximate). F. A. G. Mercier, A. Meddour, M. Gielen, M. Biesemans, R. Willem, E. R. T. Tiekink Organometallics 1998, 17, 5933-5936.

16 – Diastereomeric Shape Recognition Using NMR Spectroscopy in a Chiral Liquid Crystalline Solvent. A. Meddour, C. Canlet, L. Blanco, J. Courtieu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2391-2393.

17 – Deuterium NMR Stereochemical Analysis of Threo-Erythro Isomers Bearing Remote Stereogenic Centres in Racemic and Non-Racemic Liquid Crystalline Solvents. C. Canlet, D. Merlet, P. Lesot, A. Meddour, A. Loewenstein, J. Courtieu Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1911-1918.

18 – Achiral Deuterated Derivatizing Agent for Enantiomeric Analysis of Carboxylic Acids by NMR in a Chiral Liquid Crystalline Solvent. A. Meddour, J. Courtieu Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3635-3644.

19 – Extreme Enantiomeric Discrimination of Fluoroalkanes using Deuterium NMR in Chiral Liquid Crystalline Media. M. Tavasli, J. Courtieu, R. J. M. Goss, A. Meddour, D. O’Hagan Chem. Commun. 2002, 844-845.

20 – Monitoring the Differential Ordering of Enantiomers Included into Cyclodextrins through Deuterium NMR in Lyotropic Liquid Crystals. J.M. Péchiné, A. Meddour, J. Courtieu Chem. Commun. 2002, 1734-1735.

21 – Chiral Liquid Crystal NMR: A Tool for Enantiomeric Analysis. J. Courtieu, P. Lesot, A. Meddour, D. Merlet, C. Aroulanda Encyclopedia of Nuclear Magnetic Resonance, Volume 9, pp 497-505, John Wiley & Sons, Chichester, 2002.

22 – Assay for Enantiomeric Analysis of [²H₁]-Fluoroacetic Acid: Insight into the Stereochemical Course of Fluorination During Fluorometabolite Biosynthesis in Streptomyces cattleya. D. O'Hagan, R. J. M. Goss, A. Meddour, J. Courtieu J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 379-387.

23 – Enantiomeric Discrimination of Water Soluble Compounds using Deuterium NMR in a Glucopon/Buffered Water/n-Hexanol Chiral Lyotropic Liquid Crystal. A. Solgadi, A. Meddour, J. Courtieu Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1315-1318.

24 – Enzymatic Fluorination in Streptomyces Cattleya Takes Place with an Inversion of Configuration Consistent with an S_N2 Reaction Mechanism. C. D. Cadicamo, J. Courtieu, H. Deng, A. Meddour, D. O'Hagan ChemBioChem 2004, 5, 685-690.

25 - Highly enantioselective sequential Claisen–Ireland/metathesis: synthesis of cycloalkenes bearing two contiguous highly functionalized asymmetric centres. A. Francais, O. Bedel, W. Picoul, A. Meddour, J. Courtieu, A. Haudrechy Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1141-1155.

26 – Solvent-free condensation of arylacetonitrile with aldehydes. R. Guillot, A. Loupy, A. Meddour, M. Pellet, A. Petit Tetrahedron 2005, 61, 10129-10137.

27 – Synthesis and Characterization of New Polyamides Based on Diphenylaminoisosorbide. Asmaa A. Caouthar, A. Loupy, M. Bortolussi, J.C. Blais, L. Dubreucq, A. Meddour J. Polym. Sci. Part A : Polym. Chem. 2005, 43, 6480-6491.

28 – Enantioselective Intramolecular Hydroamination Catalysed by Lanthanide Ate Complexes Coordinated By N-Substituted (R)-1,1-Binaphtyl-2,2-diamido Ligands. D. Riegert, J. Collin, A. Meddour, E. Schulz, A. Trifonov J. Org. Chem. 2006, 71, 2514-2517.

29 – Enantiodifferentiation of acyclic phosphonium salts in chiral liquid crystalline solutions. A. Meddour, J. Uziel, J. Courtieu, S. Jugé Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1424-1429.

30 – NMR in Chiral Polypetide Liquid Crystals : the Problem of Amines. A. Solgadi, L. Jean, M.C. Lasne, J. Rouden, J. Courtieu, A. Meddour Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1511-1516.

31 – Empirical Determination of the Absolute Configuration of Small Chiral Molecules using Natural Abundance ²H NMR in Chiral Liquid Crystals. L. Ziani, P. Lesot, A. Meddour, J. Courtieu Chem. Commun. 2007, 4737-4739.

32 – Evolution of the Saupe order parameters of enantiomers from a racemic to a non-racemic liquid crystal solvent: an original light on the absolute configuration determination problem. J. Courtieu, C. Aroulanda, P. Lesot, A. Meddour, D. Merlet Liquid Crystals 2010, 37, 903-912.

33 – Enantiodivergence in alkylation of 1-(6-methoxynaphth-2-yl)ethyl acetate by potassium dimethyl malonate catalyzed by chiral palladium-DUPHOS complex. M. Assié, A. Meddour, J.-C. Fiaud, J.-Y. Legros Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 1701-1708.

34 – Enantioselective Intramolecular Hydroamination of Secondary Amines Catalyzed by Easily Accessible Ate and Neutral Rare-Earth Complexes. C. Queffelec, F. Boeda, A. Pouilhès, A. Meddour, C. Kouklovsky, J. Hannedouche, J. Collin, E. Schulz ChemCatChem 2011, 3, 122-126.

35 – Samarium Iodobinaphtholate: An Efficient Catalyst for Enantioselective Aza-Michael Additions of O-Benzylhydroxylamine to N-Alkenoyloxazolidinones. D. Didier, A. Meddour, S. Bezzenine-Lafollée, J. Collin Eur. J. Org. Chem. 2011, 2678-2684.

36 – On the Elucidation of the Mechanism of Vinca Alkaloid Fluorination in Superacidic Medium. E. Giovanelli, S. Leroux, L. Moisan, H. Carreyre, P. Thuéry, D.-A. Buisson, A. Meddour, J.-M. Coustard, S. Thibaudeau, B. Rousseau, M. Nicolas, P. Hellier, E. Doris Org. Lett. 2011, 13, 4116-4119.

37 – The use of exchangeable nuclei to observe enantiomers through deuterium NMR in chiral liquid crystalline solvents. M. Palomino, H. Khudr, J. Courtieu, D. Merlet, A. Meddour Magn. Reson. Chem. 2012, 50, S12–S16.

38 – Chiral solutes can seed the formation of enantiomorphic domains in a twist-bend nematic liquid crystal. J. W. Emsley, P. Lesot, G. R. Luckhurst, A. Meddour, D. Merlet Phys. Rev. E. 2013, 87, 040501/1-040501/4.