Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Chimie Bioorganique et Bioinorganique

1.3. Synthèse et évaluation d'inhibiteurs d'aldose-cétose isomérases : aspects structuraux, mécanistiques et thérapeutiques

Objectifs :

Etude des aspects structuraux, mécanistiques et thérapeutiques des aldose-cétose isomérases :

PGI : Phosphoglucose isomérases
PMI : Phosphomannose isomérases
PRI : Phosphoriboses isomérases

Stratégie :

Synthèse et évaluation cinétique d'inhibiteurs compétitifs analogues d'intermédiaire de haute énergie (IHE) ou de l'état de transition (ET)
Inhibiteurs monosaccharidiques phosphorylés de type : acide hydroxamique, hydrazide, amide, amine...
Elaboration d'inhibiteurs "phosphomimes"

Surexpression des enzymes (C. albicans, H. sapiens...)
Cristallisation des complexes enzyme-substrat et enzyme-inhibiteur et études structurales par diffraction des rayons X (collaborations)
Etudes théoriques par modélisation moléculaire polarisable (SIBFA) de complexes enzyme-inhibiteur (collaboration)

Résultats :

Synthèses des inhibiteurs les plus puissants jamais obtenus pour ces trois enzymes
Obtention des structures 3D à haute résolution de nouveaux complexes enzyme-inhibiteur
- Structure 3D (RX) : PDB 1KOJ - RmPGI/5PAH
- Structure 3D (SIBFA) : CaPMI-5PAH
Détermination des mécanismes d'isomérisation détaillés

Collaborations :

Dr. N. Gresh, Lab. Chimie Théorique, Univ. Pierre et Marie Curie, Paris (France)
Prof. C. J. Jeffery, Univ. of Illinois at Chicago, Chicago (USA)
Prof. H. van Tilbeurgh & Dr. I. Gallay, I2BC, Univ. Paris-Sud/Univ. Paris-Saclay, Orsay (France)
Prof. S. L. Mowbray, Uppsala Univ., Uppsala (Suède)