AminoPhosphonates insaturés
Personnes impliquées dans cette thématique :
Notre thématique de recherche est axée sur la synthèse hautement sélective de synthons aminophosphonates. Au-delà de l’intérêt apporté par le groupe phosphonate en synthèse organique (notamment pour la réaction de Horner-Wadsworth-Emmons), lorsqu’il est associé à une amine il forme un pharmacophore émergent. Ainsi, les aminophosphonates couvrent un large spectre d’utilisation allant des herbicides, insecticides et fongicides à des composés plus intéressant pour l’homme : inhibiteur HIV, anti-tumoraux, antibactériens...
Nos travaux sont donc divisés en trois parties étroitement liées :
Synthèse d’Amino vinylphosphonates La préparation de petits synthons clés β-amino vinylphosphonates est réalisée à partir d’ynamides, par addition d’un dialkylphosphite, catalysée par le nickel(II). Afin de mieux comprendre cette réaction et d’élargir son champ d’application nous avons engagé une étude du mécanisme de cette transformation. (Collaboration Dr. G. Evano, Université Libre de Bruxelles).
En étudiant de plus près la réactivité des ynamides vis-à-vis des réactifs organophosphorés, nous avons mis au point une méthode simple et efficace pour la préparation des α-amino allénylphosphonates. Le premier objectif que nous nous sommes fixé consiste à réduire chimio- et stéréosélectivement l'allénylphosphonate en vinylphosphonate. Cette réduction se fait en présence de palladium sur charbon et conduit facilement à une grande variété de composés α-amino vinylphosphonates. La réduction de ces mêmes allénylphosphonates en allylphosphonates peut quant à elle être réalisée par électrochimie (Collaboration Pr. P. de Oliveira, Université Paris-Saclay). Dès lors à partir du même précurseur, il est possible d’obtenir chimiosélectivement l’amino vinylphosphonates sans traces de l’allylphosphonates et réciproquement.
L'ensemble de ces méthodologies nous permet donc, à partir d'ynamides, d'avoir accès aux deux régio-isomères α- et β-amino vinylphosphonates afin de pouvoir les fonctionnaliser ultérieurement.
Par la suite, nous avons souhaités aller plus loin avec ces α-amino vinylphosphonates. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse d’α-amino vinylphosphonates cycliques par métathèse cyclisante à partir des α-amino vinylphosphonates acycliques. Une étude mécanistique a donc été entreprise afin de préparer ces composés hautement fonctionnalisés et particulièrement encombrés (Collaboration Dr. J. Prunet, Université de Glasgow).
Nos travaux sur la synthèse d’ynamides et la préparation d’aminophosphonates nous ont permis de mettre au point une synthèse simple et efficace d’ynamido-phosphonates. Ces composés, dont la réactivité n’a pas été explorée jusqu’alors, se sont révélés de très bons partenaires de cycloadditions 1,3-dipolaires afin de préparer des isoxazoles phosphonates.
Par ailleurs, cette étude nous a conduits à former de très nombreux α-amino allenylphosphonates, de nouvelles espèces dont la réactivité et le potentiel en synthèse restent à étudier. A partir des dérivés para-méthoxy α-amino allenylphosphonates nous avons réalisé en milieu oxydant des cyclisations de type 5-endo-dig pour former des spirodiénones lactames. Ces motifs spiraniques sont présents dans de nombreuses molécules naturelles d’intérêt biologique.
» Publications associées
Highly Regio- and Stereoselective Nickel-Catalyzed Addition of Dialkyl Phosphites to Ynamides: an Efficient Synthesis of β-Aminovinylphosphonates. A. Fadel, F. Legrand, G. Evano, N. Rabasso, Ad. Synth. Catal., 2011, 353, 263-267
[2,3]-Sigmatropic Rearrangement of Ynamides: Preparation of α-Amino Allenephosphonates. F. Gomes, A. Fadel, N. Rabasso, J. Org. Chem., 2012, 77, 5439-5444
Selective Reduction of Amino Allenephosphonates: Preparation of α-Amino Vinylphosphonates. P. Adler, F. Gomes, A. Fadel, N. Rabasso, Eur. J. Org. Chem., 2013, 7546-7555
Strategies for the synthesis of α- and β-amino vinylphosphonate. P. Adler, A. Fadel, N. Rabasso, Tetrahedron, 2014, 70, 4437-4456
Cerium(iv) ammonium nitrate mediated 5-endo-dig cyclization of α-amino allenylphosphonates to spirodienones. P. Adler, A. Fadel, N. Rabasso, Chem. Commun., 2015, 51, 3612-3615
From acyclic to cyclic α-amino vinylphosphonates by using ring-closing metathesis. P. Adler, A. Fadel, J. Prunet, N. Rabasso, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 387-395
Synthesis of N-Sulfonyl Ynamido-Phosphonates: Valuable Partners for Cycloadditions. V. Perez, A. Fadel, N. Rabasso, Synthesis, 2017, 49, 4035-4044
Electrochemical Reduction of α-Amino Allenylphosphonates to α-Amino Allylphosphonates. P. Adler, P. De Oliveira, N. Rabasso, Eur. J. Org. Chem., 2020, 3918-3925
» Mots clés associés à cette partie : Ynamides, Catalyse, Nickel, Réarrangement Sigmatropique, Réduction, Stéréosélectivité, Cyclisation, Métathèse.
Synthèse d’aminométhyl vinylphosphonates Nous avons engagé un programme de recherche sur l’étude de la réactivité des motifs vinylphosphonates. Dans cette optique, nous avons préparé de nouveaux aminométhyl vinylphosphonates pour ensuite réaliser des réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires.
» Publication associée
Synthesis of new β- and γ-aminopyrrolidinephosphonates via 1,3-dipolar cycloaddition of substituted vinylphosphonates. N. Rabasso, A. Fadel, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 60-63
» Mots clés associés à cette partie : Cycloadditions.
Synthèse peptidique Les aminophosphonates sont les isostères des aminoacides et c’est tout naturellement qu’ils ont des candidats de choix pour remplacer ces derniers dans des peptides. Nous avons ainsi remplacé la méthionine dans la Met-enképhaline (un pentapeptide connu pour ses propriétés antidouleur) par un analogue phosphoré cyclique.
» Publication associée
Synthesis of an Enkephalin Analogue Containing an α,α-Disubstituted Heterocyclic Aminophosphonic Acid. N. Rabasso, A. Fadel, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 2011, 186, 1811-1819
» Mots clés associés à cette partie : Peptides, Enkephaniline, Kabachnik-Fields